吴夲被带回天庭，由太白金星出面审理瘟君一案。
在天庭上经过一番舌战，但由于太白金星的私心，吴夲反被诬陷，玉帝夺去了吴夲“保生大帝”的封号。
黑龙白虎也被李天王捉拿上天。
吴夲为救黑龙白虎二兽的性命，自愿牺牲自己代黑龙白虎赎罪，被再次贬下了凡间。
吴夲被贬为凡人后，金星告知了他一个能恢复神籍的方法！
那就是要将一个被指定的凡人，培养成他那样的神医，而此人就是任二举。
三红爹临终时，把三红托付给了吴夲。
三红却反倒执意不肯，不慎摔落悬崖，后意外被瘟君救起。
原来瘟君此次前来，是意图与吴夲进行交易的。
吴夲被带去王府给郡主看病，王府认定小姐的病就是任二举造成的，已将他押解在王府。
吴夲答应治好郡主的怪病，前提是先放了任二举。
在任二举陪同下，吴夲给小姐看病。
发现了其中蹊跷，原来小姐是假装昏迷的！
于是吴夲便趁机提出，要住在王府为郡主治病。
王府晚宴上，试菜武士童铭中毒倒下，全场皆是大惊。
同时王府的厨师傅天保，惨遭他人杀害。
不过这些事情暂时还用不到吴夲他们操心，任二举把自己在保生大帝的指点下配置的药物交给了郡主，劝她早些服下，估计隔天便可痊愈了！
可是在第二天，本应痊愈的郡主，身上的病情却没有丝毫好转，这让所有人都大吃一惊！
任二举看到郡主的阴阳脸依旧没有改变，
原来郡主根本没有涂上吴夲熬制的药，为的是能够逃避进宫为妃。
在了解郡主的酸楚后，吴夲和任二举不禁心怀恻隐。
三红河边洗衣时捞到傅天保尸首，吴夲对他的死因起疑。
于是放出风声傅天保仍然活着，入夜之后，郡主与王爷先后来到慈济宫，想要一探究竟。
而他们为的就是探求真相，吴夲与郡主演了一出戏，王爷这才将实情和盘托出。
原来王爷早就发现郡主对童铭动了情，为了让郡主能够顺利进宫，王爷便对童铭起了杀心！
至于杀害傅天保，也不过是为了灭口，消除作案证据而已。
王爷并非不心疼女儿，但终究是皇命难违啊！
面对这个难题，吴夲和郡主除了选择治愈的阴阳脸，也是别无他法。
这一日，吴夲到达王府后，协助郡主与童铭两人远走高飞。
待王爷回来之时，发现两人早已经失踪了。
不过王爷并没有派人去寻找，说到底他还是心疼这个女儿的！
而吴夲则将两人暂时安置在了百草园内，准备隔天再送两人出城！
不过当天夜里，全城却挂起了平安灯，上面写的都是郡主的名字！
这是王爷的思女之情，深受感动的郡主决定回到父亲的身边。
郡主在回府后，便吞下了解药，她不想再让父亲为难了！
可是第二天，郡主的脸依然没有恢复！
原来这一切，又是瘟君的诡计。
随着钦差的到来，王爷不由得大惊。
无奈之下，王爷只得道出郡主被瘟君所害之事，钦差答应会帮助王爷和郡主。
然而当郡主出现之时，她的病却奇迹般的好了，恢复了往日的美貌容颜。
由于郡主脸庞恢复了原来的容貌，没有借口再进行拖延，王爷只得安排郡主上京。
黑龙与白虎气不过，与瘟君斗了起来，但终究实力不足，敌不过瘟君的法力。
于是吴夲心生一计，要求黑龙变幻成自己模样骗住瘟君！
而自己则与三红上京，解救郡主。
王爷去慈济宫拜谢保生大帝，却被黑龙白虎戏耍了一番，这这一切正好被瘟君看在眼里。
黑龙白虎连哄带吓地劝解王爷，日后要多行善事。
与此同时，在京城之内，吴夲等人找到一个太监崔公公为突破口，准备借此打入皇宫。
吴夲佯装崔公公重病缠身，必须要针灸数日且不得行动！
同时让三红穿着崔公公的官服，在宫中熟悉环境。
太医院的医生全部因无法医治皇后的病，而惶惶不可终日！
吴夲和二举一行的到来，让他们把医治皇后的重担托在二举身上！
而吴夲在郑贵妃的帮助下，通过了皇后悬线把脉的测试！
同时他开出药方，让皇后搬出了终日不见阳光的寝宫，暂时去郑贵妃处疗养，很快皇后的病好了一大半！
原来郑贵妃就是当年曾被保生大帝救下的弃婴，从小就在慈济宫长大，与吴夲可谓是情同父女。
瘟君与青丝幻化做吴夲和三红的人形，骗取了黑龙白虎的信任！
随后用计将二人困住焚仙炉中，幸好白虎有妈祖的发网在身，才得以成功脱逃！
在顺利脱困后，她便一路尾随着瘟君，同郡主进宫的队伍一起赶赴京城。
此时皇宫内诸位嫔妃惊闻，曾与皇帝青梅竹马的梦莲即将进宫的消息！
均诚惶诚恐，皇后更是怕从此会失宠，后位不保而大病不起。
保生大帝从郑贵妃的口中了解到皇帝与梦莲的往事后，深知解皇后的心病！
特意让三红唱戏唱出皇后的心声，皇后听后心情格外复杂！
不过在三红巧妙的开解和吴夲的药物调理下，皇后的心病渐渐被医好了。
而吴夲则将治好皇后的功劳，全部归功于任二举，任二举也因为这个功劳，成为了新任太医院的院使。
正在赴京途中的梦莲，此刻陷入了与童铭的感情和父命难为的深深纠葛中！
谁料此时瘟君突然来到驿站，并用法术调换了梦莲和朱砂的面孔，让朱砂代替梦莲入京。
童铭没有跟进进京的大部队，而是回到了驿站找到了郡主，打算带着郡主一起离开，去过那自由自在的生活。
不过童铭却从假郡主朱砂的种种细节，以及他与郡主曾用交流的暗语中发现，眼前之人并非真正的郡主。
黑龙和白虎带着妈祖娘娘的发网，成功降服了瘟君！
不料却在最后关头，他们却中了瘟君的计谋！
两人被瘟君困于纸扇当中，妈祖的发网也在争斗时遗落了。
与此同时，吴夲发现了皇帝的心结始于当初皇帝答应立梦莲为后！
而如今要废了皇后就是不义, 可不立梦莲为后却又是无情！
情义两难全, 皇帝也因此时常失眠！
吴夲为皇帝的心病，找到了医治的办法！
孰料代替梦莲进宫的“朱砂”，却在此时质问吴夲的初衷，让身为保生大帝的吴夲甚感意外。
同时郡主前脚刚到, 瘟君随后就来了！
而且这个郡主突然间仿佛变了一个人, 这个人又偏偏要嫁给皇上！
联想到瘟君的所作所为，吴夲不禁对假郡主的身份开始怀疑。
吴夲开始担心几日未见的黑龙和白虎，可能已经惨遭了瘟君的毒手。
通过这些疑点，吴夲料定这里头一定大有文章。
由于任二举担心瘟君加害自己，吴夲只好把三红给他做的腰带，谎称为法宝借给任二举壮胆。
吴夲拿着郡主曾经写给皇帝的诗歌，试探出郡主并非本人。
与此同时，三红在无意中拾到了妈祖的发网，并将她戴在了头上！
戴着妈祖发网的三红，在与二举的嬉闹之时，捡到了困住黑龙白虎的纸扇，听到了纸扇中黑龙白虎的求救声，使得二人终于得救。
降为凡人的吴夲，在妈祖发网的帮助下，看到了假郡主原来是“朱砂”，就告劝他不要跟着瘟君一起为虎作伥！
哪知却在毫无防备的情况下，惨遭朱砂下毒迫害，直接全身瘫痪了。